Что такое интерферон; ФИРН М

Что такое интерферон; ФИРН М

Не ждите симптомов. Эпидемиолог объяснил, что принимать для профилактики коронавируса

  1. Статьи
  2. Наука

В Национальном исследовательском центре эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф. Гамалеи заявили, что большинство существующих иммуномодуляторов токсичны и скорее мешают естественной борьбе организма, чем помогают. Но есть в нашей стране уникальная категория препаратов, разработанных ещё в СССР, вот их и рекомендуют учёные.

Интерферон — замечательная штука. Это такой белок, который начинает вырабатываться в клетке, когда в неё попадает вирус. Что делает там вирус: располагается поудобнее и открывает собственный завод по производству репликантов — таких же вирусов. Сырьевая база — сама клетка. Что делает белок интерферон: по сути, создаёт на фабрике невыносимые условия. Клетка при этом героически погибает, зато вместе с ней ликвидируется и нечисть, которая в ней обосновалась. При этом наш суперагент цепляется за репликантов, и, если даже какой-нибудь негодяй выберется и прорвётся в другую клетку, она тоже умирает, чтобы вирус не успел запустить сборку своих копий. И ещё интерферон разносится по кровеносным сосудам и объявляет в организме военное положение, после чего на фронт немедленно отправляют подразделения антител.

Человеческий лейкоцитарный интерферон во флаконах. Фото © Wikipedia

Директор Национального исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф. Гамалеи Александр Гинцбург убеждён, что в смысле активности интерферона человечеству стоит взять на вооружение пример тех, кто, собственно, оказался «виновен» в нынешней эпидемии коронавируса – летучих мышей. Самим рукокрылым практически никакие вирусы особо не страшны, они нечасто болеют.

У них гены интерферонов устроены в точности, как у нас, за одним-единственным исключением, что они у них постоянно включены, а у нас они включаются, только когда патоген в нас проникает. За счёт этого их врождённый иммунитет всегда начеку и готов справиться. У них это эволюционно совершенно оправданно, потому что они живут в пещерах по миллиону особей в одном комке. И если, не дай бог, одна заболеет, то тогда вся популяция умирала бы

Директор Национального исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф. Гамалеи

Интерферон: что это? Биологические эффекты интерферона, роль в клинической практике и в онкологии

Интерфероны (ИФН) принадлежат к группе наиболее важных регуляторов иммунной системы и модификаторов реактивности организма человека. Их относят к провоспалительным и иммуносупрессивным цитокинам, способным оказывать прямое антипролиферативное и цитотоксическое действие на вирусинфицированные и опухолевые клетки.

Открытый в далеком 1957 году сотрудниками Лондонского национального института вирусологии, А. Айзеком и Дж. Линдеманом, интерферон уже не одно десятилетие применяется в медицине. Применение интерферона (ИФН) как лекарственного средства вначале распространялось только на вирусные заболевания. Позже было выявлено, что интерферон проявляет активность и повышает сопротивляемость организма и к бактериальной инфекции.

Интерферон является основным и практически единственным цитокином, который уже более 30 лет применяется в онкологической практике. Сегодня с уверенностью можно утверждать, что в организме, наверное, не существует ни одного процесса или события, в котором бы не была задействована система ИФН. Под ИФНсистемой следует понимать сам цитокин, рецепторы, элемент пострецепторных сигнальных путей, ИФН-регуляторные и ИФН-индуцированные белки.

Интерферон — универсальное оружие

Прежде всего, систему ИФН в организме можно рассматривать как интегральную составную иммунной системы. Но биологическая роль системы ИФН выходит далеко за рамки одной лишь иммунной регуляции.

Основные эффекты интерферона можно разделить на противовирусный, противомикробный, антипролиферативный и иммуномодулирующий. Интерферон является мощным экстраклеточным медиатором поддержания гомеостаза и защиты организма от различных повреждений и патогенов.

По своей природе интерфероны принадлежат к тканевым гормонам, которые характеризуются полипотентным действием: они способны индуцировать резистентность клеток к широкому спектру вирусов, ингибировать клеточное деление, модифицировать поверхностные свойства нормальных и опухлевых клеток, модифицировать клеточный фенотип, способствовать реверсии трансформации и уменьшению онкогенности опухлевых клеток. Интерфероны изменяют взаимодействие клеток между собой и другими биологическими субстанциями: антителами, лимфокинами, цитокинами, гормонами, факторами роста и пр.

Биологические эффекты интерферонов определили сферу их клинического использования:

  • стабилизация и репарация клеточного генома,
  • препятствие фенотипической диверсификации опухолевых клеток и формированию высокометастатических клонов и лекарственно-устойчивых популяций опухлевых клеток.

В итоге интерфероны могут применяться для профилактики метастатического процесса.

Интерфероны в клинической практике

Для интерферонов, как правило, характерна видоспецифичность. Этим объясняется необходимость применения для получения интерферона человека лейкоцитов периферической крови, гаплоидных фибробластов и пр., что существенно удорожает получение лекарственных препаратов. Поэтому создание рекомбинантных интерферонов по сути стало единственной возможностью обеспечения потребностей в этом препарате.

Лечебно-профилактический эффект лейкоцитарного и рекомбинантного интерферонов тщательно изучен и подтвержден многолетним клиническим применением в лечении ряда заболеваний, таких, как:

  • ✅ Рино- и коронавирусной, парагриппозной инфекциях, ОРВИ
  • ✅ Остром и хроническом вирусном гепатите
  • ✅ Острых вирусных и бактериально-вирусных менингоэнцефалитах
  • ✅ Герпетических заболеваниях (опоясывающий лишай, герпетические генитальные поражения, кератит, локальные поражения кожи)
  • ✅ Острых и хронических септических заболеваниях (сепсисе, септицемии, остеомиелите, деструктивной пневмонии, гнойном медиастените и др.)
  • ✅ Раке почек, молочной железы, яичника, шейки матки, мочевого пузыря, меланоме и пр.
  • ✅ Рассеянном склерозе
  • ✅ Гемобластозах.

В ряде случаев целесообразно применять интерферон в виде внутривенных инъекций, субдуральных введений, локальных аппликаций и интерректальных введений. Разнообразие лекарственных форм и доступная цена отечественного интерферона позволяет широко применять его в клинической практике, обеспечивая эффективную терапию ряда заболеваний.

Читайте также:  Сколько живут при раке матки

Противовирусная активность

В первую очередь, интерферон обратил на себя внимание своим уникальным свойством подавлять репликацию вирусов, не влияя при этом существенно на клеточный метаболизм. Поэтому препараты интерферона заняли достойное место в арсенале практической медицины. И это вполне объяснимо.

В лечении инфекционно-воспалительных заболеваний традиционно применяется антибиотики и химиотерапевтические препараты. Но часто такая терапия не приносит результатов, что связано, прежде всего, с резистентностью многих организмов к лекарственным средствам. Появление новых поколений антибиотиков приводит к немедленному появлению антибиотикрезистентных штаммов. Также обнаруживаются, например, устойчивые к противовирусной терапии штаммы вируса герпеса или штаммы гриппа, устойчивые к классическим ингибиторам репродукции вирусов.

Интерферон с успехом применяется в лечении гепатитов С и В, герпесвирусных инфекций, вируса папилломы человека и пр. Сейчас, в период осенне-зимних всплесков заболеваемости ОРВИ, хотелось бы особо обратить внимание на эффективность применения интерферона в лечении респираторных инфекций. Врачам не приходится рассказывать о том, как важно оказать своевременную помощь больным и не допустить осложнений, которыми так часто сопровождается ОРВИ. Поэтому применение интерферона во время сезонного всплеска вирусных респираторных заболеваний особенно актуально.

Интерфероны — важнейшие факторы естественного иммунитета, первая линия противоинфекционной защиты. После применения препарата повышение уровня интерферона в крови происходит достаточно быстро, в отличие от иммуномодуляторов, для которых эффект стимуляции интерферона оказывается отдален во времени.

Эффективность применения интерферона при вирусных инфекциях, в частности при ОРВИ, основано на его иммуномодулирующем эффекте, который обусловлен способностью модулировать взаимодействия иммунокомпетентных клеток. Этот механизм реализуется с помощью регуляции экспрессии белков HLA и чувствительности к цитокинам.

Препараты интерферона способны стимулировать активность натуральных киллеров и, не являясь противовоспалительным фактором, в комплексе с другими интерферонами запускает противовирусный эффект. Под влиянием препарата повышается вероятность появления на мембранах клеток молекул антигенов тканевой совместимости (ГКГС) класса I, несущих фрагменты вирусных белков, распознаваемых естественными киллерами.

Противовирусный эффект заключается в подавлении синтеза белков вирусной оболочкой и подавлении синтеза матричной вирусной РНК. Интерферон, связываясь с клеточными рецепторами, вызывает активацию ферментов протеинкиназы и аденилатсинтетазы. Вследствие реализации данного механизма значительно изменяется топография мембраны, что препятствует прикреплению и внедрению вирусов.

Таким образом, интерферон обладает ингибиторным эффектом в отношении репликации вирусов. Поэтому роль интерферонов как факторов неспецифической защиты организма и медиаторов иммунитета сложно переоценить.

Интерферон в онкологии

Применение интерферона в клинической практике не ограничивается лечением вирусных инфекций, спектр применения препаратов интерферона достаточно широк.

Интерес исследователей к интерферону особенно остро возрос после установления его антиканцерогенного и противоопухолевого действия, которое обусловлено как прямым влиянием интерферона на опухолевые клетки, так и его воздействием на защитно-регуляторные механизмы организма.

Согласно современным представлениям, интерферон сам может быть классифицирован как полипептидный неэндокринный гормон, так называемый негативный ростовой фактор (в отличие от позитивных ростовых факторов, инициирующих и поддерживающих клеточную пролиферацию). Существенными представляются данные в отношении антимутагенного действия интерферонов, антиканцерогенной активности, способности ингибировать экспрессию онкогенов, а также способствовать дифференциации (дозреванию) опухлевых клеток.

Следует подчеркнуть, что все приведенные выше сведения, позволившие сформировать представление об интерфероне как об антиканцерогенном и противоопухолевом факторе, были получены в основном во второй половине 70-х годов. К началу же нашей работы 1969-1971 гг. сведения об интерфероне ограничивались только данными о его противовирусной активности и дискуссионными представлениями об антипролиферативном действии этого белка.

Сегодня же интерферон с успехом применяется в лечении рака мочевого пузыря, почек, яичника, шейки матки, молочной железы, меланоме и пр. Разрабатываются все новые методики применения этого уникального инструмента, позволяющего продлить жизнь многим пациентам.

Как используется иммунотерапия в борьбе с раковыми опухолями

Противораковая иммунотерапия использует особое свойство иммунной системы, которое заключается в том, что собственная сеть органов и клеток организма не только защищает от внешних патогенов, но и может быть направлена против собственных патологических изменений.

Внимание! информация на сайте не является медицинским диагнозом, или руководством к действию и предназначена только для ознакомления.

Популярная информация
для пациентов

Внимание! Все материалы размещенные на странице не являются рекламой,
а есть не что иное как мнение самого автора,
которое может не совпадать с мнением других людей и юридических лиц!

Материалы, предоставленные на сайте, собраны из открытых источников и носят ознакомительный характер. Все права на данные материалы принадлежат их законным правообладателям. В случае обнаружения нарушения авторских прав — просьба сообщить через обратную связь. Внимание! Вся информация и материалы, размещенные на данном сайте, представлены без гарантии того, что они не могут содержать ошибок.
Есть противопоказания, необходимо проконсультироваться со специалистом!

Обзор эффективности препаратов интерферона альфа–2b при интраназальном применении

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

В настоящее время наблюдается высокая частота вирусных болезней, борьба с которыми затруднена из–за постоянной изменчивости возбудителей, быстрого развития резистентности к этиотропным препаратам, а также из–за всеобщей тенденции к снижению иммунитета. Лидирующие позиции в структуре инфекционной заболеваемости традиционно занимают острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), удельный вес которых составляет 80–90%. В РФ ежегодно регистрируется около 45 млн случаев гриппа и ОРВИ, из них 18 млн – у детей [1–3]. Сезонные эпидемии гриппа, каждый год вызываемые каким–либо новым субтипом вируса, характеризуются все большей вариабельностью проявлений и значительным количеством осложненных форм. При этом даже хорошо изученные и знакомые человечеству антигенные разновидности вируса зачастую обусловливают атипичное и непредсказуемое течение заболевания. Примером этого является эпидемия гриппа H1N1 в 2009 г., при которой регистрировались случаи поражения нижних отделов дыхательных путей с риском развития бронхиальной обструкции [4].

Читайте также:  Срочно работа Клинический госпиталь лапино — Август 2020 — 150529; вакансий - Jooble

За без малого 100 лет, прошедшие со времен пандемии «испанки» в 1918–1920 гг., произошел существенный прогресс в борьбе с гриппом и ОРВИ, но о победе над ними не идет и речи. Разработка и внедрение в клиническую практику методов иммунопрофилактики влечет за собой изменение антигенной структуры вирусов, что, в свою очередь, диктует необходимость поиска новых противовирусных средств. Постоянная потребность общества в эффективных препаратах для лечения и предупреждения ОРВИ напоминает об известном эволюционном принципе Черной Королевы: «приходится бежать со всех ног лишь для того, чтобы остаться на том же месте» [5].
В первую очередь от ОРВИ страдают дети младшей возрастной группы (0–7 лет). Статистика показывает, что на долю заболеваний респираторного тракта приходится 90% всей инфекционной патологии у детей [3,6]. Этому способствуют незрелость иммунной системы, анатомические особенности строения респираторного тракта, расширение социальных контактов в связи с посещением организованных детских коллективов, общая тенденция к снижению иммунитета [3,7,8].
На всех этапах формирования иммунной системы первым барьером, противостоящим развитию инфекционного процесса, является местная защита слизистых оболочек респираторного тракта. Многочисленные вирусы, попадающие в верхние дыхательные пути вместе с вдыхаемым воздухом, встречаются с такими факторами местного иммунитета, как вязкий секрет, движение ресничек мукоцилиарного эпителия, антисептические свойства лизоцима и лактоферрина, конкурирующий эффект естественной микрофлоры, ферментативная активность секретов, специфическое действие IgA [7,9,10].
В норме механизмы локальной защиты обладают достаточным потенциалом для предотвращения инфекционного процесса на ранних стадиях. Но множество ослабляющих воздействий, включающих в себя агрессивные условия внешней среды, наличие хронических очагов инфекции, нарушение микробиоценоза сапрофитной флоры, во многом ограничивают колонизационную резистентность слизистых [9,10]. В том случае, если инфекционный агент способен преодолеть локальные барьеры за счет высокой вирулентности, массивного обсеменения слизистых, недостаточной активности защитных механизмов in situ, включаются реакции системного иммунитета.
Особенности местных и общих иммунопатологических реакций, вызываемых проникновением в организм возбудителя, важны для выбора ключевых звеньев терапевтического воздействия. ОРВИ – заболевания, требующие в первую очередь патогенетического лечения: это обусловлено стремительностью их развития, опасностью осложнений, трудностями лабораторной верификации диагноза [3]. Целью терапии является предотвращение воспалительного процесса на ранних стадиях. Зная основные закономерности механизмов иммунитета, можно сделать предположение о том, что воздействие на интерфероновое звено является одним из наиболее перспективных для лечения и профилактики ОРВИ и представляет собой своеобразный пусковой механизм, способный активизировать как локальные защитные барьеры слизистой, так и системные гуморальные и клеточные реакции.
Интерфероны (ИФН) – эндогенные белковые молекулы, синтезирующиеся иммунокомпетентными клетками в ответ на проникновение чужеродного агента. Известны несколько разновидностей интерферонов, биологически сходных, но имеющих молекулярные различия и некоторые особенности иммунотропного действия. Наиболее важными в противовирусной защите являются ИФН 1 типа (α, β). Механизм их действия заключается в экспрессии генов, нарушающих проникновение вируса в клетку и трансляцию вирусных белков, а также запускающих апоптоз инфицированных клеток [11]. Кроме того, ИФН участвуют в каскаде цитокиновых реакций, индуцируя выработку ФНО–α, ИЛ–1, 6, 18 и других противовоспалительных факторов. Установлено, что под влиянием ИФН в организме усиливаются активность естественных киллеров, цитотоксических Т–лимфоцитов, Т–хелперов, фагоцитарная активность, экспрессия антигенов HLA–сис­темы 1–го и 2–го типов [7,11–15].
ИФН применяются в клинической практике более 30 лет [11,12]. Важным достоинством препаратов ИФН является их естественность для организма, обусловливающая минимальную токсичность и возможность назначения детям [7]. Введение экзогенного ИФН позволяет мобилизовать противовирусную защиту быстрее, чем в процессе выработки собственного ИФН, сократить сроки течения и снизить интенсивность вирусного воспаления.
In vitro способность ИФН подавлять репликацию большинства вирусов была открыта при изучении явления вирусной интерференции [Линденманн, Айзекс, 1957 г.] и в последующем подтверждена в многочисленных исследованиях. Но использование данного эффекта в лечебных целях ограничено системными побочными эффектами ИФН при парентеральном введении (внутримышечном или подкожном). Одна из основных проблем интерферонотерапии заключается в том, чтобы «доставить» действующую дозу ИФН непосредственно в очаг воспаления, таким образом минимизируя как дозу, так и возможность развития нежелательных явлений. Парентеральное назначение ИФН в высоких дозах (например, при вирусных гепатитах) влечет за собой различные побочные действия, обусловленные «цитокиновым шоком»: лихорадку, озноб, артралгии, головную боль. Эти симптомы не критичны для организма, т.к. обусловлены колебаниями собственных гуморальных факторов, но в процессе лечения вызывают неизбежный дискомфорт для пациента.
При лечении ОРВИ, не требующих столь высоких доз, назначение суппозиторных форм с пониженным содержанием рекомбинантного человеческого ИФН–α позволило практически свести к минимуму побочные явления интерферонотерапии, при этом была продемонстрирована клиническая, вирусологическая и иммунологическая эффективность. Ректальное назначение рекомбинантного человеческого ИФН в первые дни заболевания ОРВИ снижало длительность лихорадки, выраженность катаральных симптомов, способствовало элиминации вируса, увеличивало количество Т–лимфоцитов (в частности, CD4+) [17,18]. Но наряду с общими иммуномодулирующими эффектами целесообразно использовать в борьбе с ОРВИ способность препаратов влиять на местную резистентность слизистых оболочек респираторного тракта. Результаты множества исследований показывают, что коррекция иммунных процессов в очаге воспаления дает больший эффект, чем воздействие на иммунокомпетентные клетки кровеносного русла (при системном использовании препаратов). Такие процессы, как фагоцитоз, презентация антигенов, цитотоксичность лимфоцитов могут быть потенцированы непосредственно при местном введении иммунокорректоров [22,25]. Поэтому логичным подходом к терапии вирусных инфекций, поражающих респираторный эпителий, стало интраназальное применение препаратов ИФН, обеспечивающих максимальный эффект в месте развития инфекционного процесса и благодаря этому предотвращающих ОРВИ на самых ранних стадиях.
Многочисленные исследования показали высокую эффективность интраназального назначения ИФН–α при ОРВИ [15,19–30]. В доклинических исследованиях применение экзогенного ИФН достоверно повышало уровень секреторного IgA, приводило к существенному снижению репликации, уменьшению клинических и гистологических проявлений гриппа А, блокировало его трансмиссию, предупреждало развитие осложнений ОРВИ [19–25]. ИФН 1 типа также усиливали таксис иммунокомпетентных клеток (в частности, CD8+ и CD4+ –лимфоцитов) в очаг инфекции [22].
В клинических исследованиях изучались эффекты ИФН–α при интраназальном применении как в целях лечения, так и для профилактики ОРВИ. В рандомизированном клиническом исследовании эффективности и безопасности использования ИФН для профилактики ОРВИ пациентам, контактировавшим с больным, при первых признаках простуды назначали интраназально ИФН или плацебо 2 р./сут. в течение 2 дней. В итоге внутри группы, получавшей плацебо, число лиц с клинической манифестацией ОРВИ составило 55%, тогда как в группе, получавшей ИФН, – менее 13% [27]. В исследовании, сравнивающем 4–недельное применение ИФН с плацебо в период сезонной эпидемии ОРВИ, в группе ИФН было отмечено снижение заболеваемости более чем на 75%, в то время как в группе сравнения эффекта выявлено не было [28]. Известно также, что помимо выраженного немедленного противовирусного действия ИФН обеспечивают и системную иммуномодуляцию, таким образом повышая защитный потенциал организма в период реконвалесценции и снижая количество повторных эпизодов ОРВИ [18,26]. В настоящее время активно ведутся исследования местных форм ИФН (в частности, пастилок для рассасывания, содержащих 150 000 МЕ рекомбинантного человеческого ИФН–α) для профилактики и в составе комплексной терапии сезонных ОРВИ [31].
В качестве средства предупреждения ОРВИ ИФН относятся к мерам экстренной профилактики. Они могут быть использованы сразу же после контакта с больным, при первых симптомах заболевания и в период сезонного подъема заболеваемости ОРВИ. Интраназальное назначение ИФН в первые часы после появления признаков респираторной вирусной инфекции позволяет избежать ее дальнейшего развития более чем в 80% случаев [29]. Выявлено, что использование ИФН совместно с противогриппозной вакциной более эффективно для профилактики ОРВИ, чем изолированное применение вакцины [20], при этом у детей профилактика интраназальными препаратами ИФН по сравнению с вакцинацией оказалась более действенной и лучше переносимой [30]. Рекомендуемые дозы ИФН для профилактики ОРВИ у взрослых составляют 50 000 МЕ 3 р./сут. продолжительностью до 5 дней.
Существует несколько видов лекарственных форм ИФН для местного назначения: капли, мазь, гель, спрей. Наиболее целесообразным для использования при ОРВИ является назальный спрей, позволяющий обеспечить точность дозирования, равномерное нанесение, проникновение в глубокие отделы носовых ходов, а также удобство применения.
Препарат Генферон®Лайт в форме назального спрея представляет собой эффективное и безопасное средство для предотвращения ОРВИ на ранних стадиях и патогенетического воздействия на инфекционный процесс в случае развития заболевания. Помимо рекомбинантного человеческого ИФНα–2b в состав Генферона®Лайт входит аминокислота таурин, обладающая цитопротекторным, антиоксидантным, противовоспалительным эффектами и усиливающая местные защитные и репаративные процессы в очаге воспаления. Генферон®Лайт, содержащий низкую дозу ИФН (50 000 МЕ), практически исключает возможность развития побочных эффектов при рекомендуемом режиме дозирования, но за счет непосредственного действия на слизистых оболочках респираторного тракта обладает не меньшей эффективностью, чем формы ИФН для системного применения.
Эффективность и безопасность препарата Генферон®Лайт спрей назальный были доказаны в двойном слепом плацебо–контролируемом клиническом исследовании, в котором приняли участие 100 больных с первыми признаками ОРВИ. Пациенты в основной группе (50 человек) получали Генферон®Лайт в дозе 50 000 МЕ 3 р./сут. вместе с симптоматической терапией, а в группе сравнения (50 человек) – плацебо. В основной группе были выявлены такие эффекты ИФН–терапии, как снижение длительности головной боли и лихорадки, уменьшение выраженности катаральных симптомов, ускорение элиминации вирусов по результатам ПЦР. В связи с этим в группе, получавшей Генферон®Лайт, была отмечена значительно меньшая потребность в симптоматической терапии [31].
С учетом изложенных выше фактов об особенностях локальных факторов защиты и результатов интраназального назначения ИФН можно предположить, что Генферон®Лайт назальный спрей является одним из препаратов выбора как в составе комплексного лечения, так и для профилактики ОРВИ у взрослых и детей.

Ссылка на основную публикацию
Что такое антитела к рецепторам ТТГ отрицательный анализ, норма у беременных и как сдавать кровь
Антитела к рецепторам ТТГ (АТ-ТТГ) Что такое аутоиммунные антитела к рецепторам тиреотропного гормона (антитела к рецепторам ТТГ, TSH receptor autoantibodies)?...
Что показывает рентген легких и бронхов
Признаки туберкулеза на флюорографии ГБУЗ ПК "Городская клиническая поликлиника №2" Сегодня мы поговорим о… флюорографии Значение слова ФЛЮОРОГРАФИЯ (далее ФГ)...
Что показывает флюорография легких перечень возможных болезней
Прошел медкомиссию и рентген, а через 3 месяца умер от рака. Родные: "Зачем нас тогда облучают?" В конце прошлого года...
Что такое атрофический гастрит Его симптомы и лечение
Год борьбы против рака желудка: гастрит как база для развития злокачественной опухоли Желудок человека – мышечный орган с большим количеством...
Adblock detector