ЭКСТРАТИМИЧЕСКАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА T-ЛИМФОЦИТОВ - тема научной статьи по биологии из журнала; Онтогене

ЭКСТРАТИМИЧЕСКАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА T-ЛИМФОЦИТОВ — тема научной статьи по биологии из журнала; Онтогене

Дифференцировка т лимфоцитов в тимусе

Образование Т-клеток в тимусе происходит из потомков костномозговых стволовых кроветворных клеток. Эмигрируя из костного мозга, они попадают по току крови в тимус и проникают в его ткань в области коркового слоя. В тимусе они активно пролиферируют и подвергаются дифференцировке и коммитированию.

Их потомки перемещаются в корковый слой и либо гибнут внутри тимуса, либо покидают его, вновь поступая в кровоток. Стадии дифферепцировки, которые проделывают предшественники Т-клеток в тимусе, имеют антигенные, функциональные и морфологические маркеры. Наименее зрелые предшественники характеризуются высокой чувствительностью к кортизону, высокой концентрацией антигенов TL и Ly и низкой концентрацией Н2-антигенов.

Морфологически эти клетки являются малыми лимфоцитами, содержащими монорибосомы и относительно мало органоидов. Они дают начало пролиферирующим в тимусе большим лимфоцитам с резко увеличенным количеством рибосом, собранных в полисомы в виде розеток. Наиболее зрелые в пределах тимуса Т-клетки находятся в его мозговом слое. Они резистентны к кортизону, имеют малые концентрации TL- и 8-антигенов, но много Н2-антигена.

Морфологически — это малые лимфоциты, но содержащие полирибосомы и волокнистые цитоплазматические структуры. Таких клеток в тимусе содержится около 5% от всех тимоцитов, и именно они могут выходить из тимуса в кровоток и осуществлять колонизацию периферических лимфоидных органов в качестве антигенраспознающих, уже коммитированных Т-клеток. Окончательное дозревание Т-клеток происходит только после их попадания, во вторичные лимфоидные органы.

Гибель подавляющей части тимоцитов внутри тимуса позволяет предполагать, что избыточная пролиферация в нем Т-предшественников связана с апробированием их свойств и отбором еще до встречи с антигенами; последние практически не попадают в тимус благодаря наличию специального барьера.

При заселении тимуса предшественниками Т-клеток ориентирами для них служат не лимфоциты (тимоциты) и не макрофаги (которые в тимусе крайне малочисленны), а клетки его стромы. На это указывают результаты типирования клеток в гетеротопных трансплантатах тимуса (Дидух, Фриденштейн, 1970).

Стромальные клетки тимуса — ретикулярные клетки, или клетки его эктодермального эпителия,— создают и то микроокружение, которое необходимо для дифференцировки Т-клеток: в отсутствие тимической стромы Т-клетки в организме не образуются. Однако результаты, полученные на радиохимергх и при гетеротопной трансплантации тимуса, показали, что свойства образующихся в тимусе Т-клеток определяются генетической структурой заселяющих его предшественников, а не стромальными клетками, образующими территорию, на которой происходит их дифференцировка.

Действительно, в случаях, когда тимэктомированный реципиент и донор тимуса, используемого для гетеротопной трансплантации, различаются по антигенам, тимоциты, которые образуются в пересаженном тимусе, имеют 6-антиген реципиента, а в случае, когда по 6-антигенам различаются донор клеток костного мозга и облученный реципиент, тимоциты радиохимеры имеют 6-антиген донора (Metcalf, Moore, 1971). Это показывает, что роль тимического микроокружения как индуктора образования Т-клеток состоит в создании возможности для реализации тех генетически закодированных в потомках стволовых кроветворных клеток свойств, которые характеризуют дифференцировку Т-клеток.

Важный фактор тимического микроокружения — это секретируемый его стромальными клетками полипептид — тимозин (м. в. 35 000). Тимозин индуцирует созревание Т-клеток из костномозговых предшественников (в частности, синтез 6-антигена) как in vivo, так и in vitro (Scheid e. a., 1973). Исчерпывается ли специфическое действие тимического микроокружения секрецией тимозина, пока не выяснено.

Дифференцировка Т и В-лимфоцитов.

В ходе дифференцировки лимфоциты приобретают рецепторный аппарат, определяющий их способность взаимодействовать с другими клетками организма и отвечать на антигенные воздействия, формировать клоны клеток – потомков, реализующих конечный эффект иммунологической реакции (образование АТ или цитолитических лимфоцитов).

Этапы созревания и дифференцировки Т-лимфоцитов.

Формирование репертуара АГ рецепторов различных специфичностей. Эти Р способны распознавать АГ, с которыми сталкивается макроорганизм (кл с Р к аутоАГ удаляются). В тимусе Т-кл обучаются распознаванию своих молекул главного комплемента гистосовместимости МНС — индивидуального для каждого. Тимус состоит из 2 долей, фолликулы из коркового и мозгового в-ва. Т-кл, образованные в печени плода поступают через венулы в кортекс, там предшественники Т-лимф пролиферируют, дифференциируются и мигрируют в мозговую зону, где специализируются и покидают тимус. В ходе дифф — смена маркеров.

Кластер дифф (CD) на поверхности ИКК — по нему можно определить, на какой стадии дифференцировки произошел дефект. Большую роль играют эпителиальные клетки тимуса: кл Няньки в наружном слое кортекса (поддерживают пролиферацию незрелых кл за счет выделения цитокина ИЛ-7), кортикальные образуют сеть = ТЕС (поддержка положительной селекции тимоцитов), медулярные объединяются в кластеры = ТЕМ (отвечают за толерантность к аутоАГ). В процессе полового созревания тимус атрофируется.

Читайте также:  Общий анализ мочи - статьи об анализах и диагностике

4 этапа эволюции тимуса:

ñ = 1-10 лет — ранняя фаза (на кл кластеры CD44 и CD25) закладка рецепторов Ткл = двойные негативные DNCD4 (нет ни CD4, ни CD8), далее кл становятся CD44-, но CD25 сохраняется (нет ни CD4, ни CD8) …. Формируется TCR αβ цепи → CD3

ñ = промежуточнный 10-20 лет — кл утрачивают CD 25, появляется CD1, появляются двойные позитивные CD4 и CD8 (экспрессия R и CD3 на клеточной мембране)

ñ = зрелости 25-40 лет — утрачивается CD1 и клетки разделяются на одинарные положительные CD4 (Тхелперы) и CD8 (цитотоксические лимфоциты). Реэкспрессия CD44+ (кл из центральных органов идут в периферические.) Формируются 2 вида клеточных рецепторов: TCR αβ = 95%, TCR Δγ = 1%

Этапы созревания и дифференцировки В-лимфоцитов. Из СК на 8-9 неделе В/У развития в печени плода. После рождения в КМ, где созревают в тесной контакте с ретикулярными клетками стромы. За дифф отвечает ИЛ- 7. Вкл достигают зрелости, часть фагоцитируется , другая часть попадает в кровоток

Формирование предшественников ВклR (BCR) = преВкл 1 класс → большая преВкл 2 класс → малая преВкл 2 класс → незрелая Вкл (поверхностные Ig D и M) → зрелая Вкл идет в периф лимфоидные органы. На стадии АГзависимой дифф Ig M — дифф на клетки памяти и АТпродуцирующие клетки.Родоначальником всех клеток иммунной системы является кроветворная стволовая клетка (СКК). СКК локализуются в эмбриональном периоде в желточном мешке, печени, селезенке. В более поздний период эмбриогенеза они появляются в костном мозге и продолжают пролиферировать в постнатальной жизни. Из СКК в костном мозге образуется клетка—предшественник лимфопоэза (лимфоидная мультипотентная родоначальная клетка), которая генерирует два типа клеток: пре-Т-клетки (предшественники Т-клеток) и пре-В-клетки (предшественники В-клеток).

Антигеннезависимая пролиферация и дифференцировка генетически запрограммированы на образование клеток, способных давать специфический тип иммунного ответа при встрече с конкретным антигеном благодаря появлению на плазмолемме лимфоцитов особых «рецепторов». Она совершается в центральных органах иммунитета (тимус, костный мозг или фабрициева сумка у птиц) под влиянием специфических факторов, вырабатываемых клетками, формирующими микроокружение (ретикулярная строма или ретикулоэпителиальные клетки в тимусе).

Антигензависимая пролиферация и дифференцировка Т- и В-лимфоцитов происходят при встрече с антигенами в периферических лимфоидных органах, при этом образуются эффекторные клетки и клетки памяти (сохраняющие информацию о действовавшем антигене).Образующиеся Т-лимфоциты составляют пул долгоживущих, рециркулирующих лимфоцитов, а В-лимфоциты — короткоживущих клеток.

Рецепторы Т и В лимфоцитов для распознавания антигена (TCR и BCR). Структура и функции. Основные корецепторы.

Лимфоциты взаимодействуют с АГ посредством рецепторов, расположенных на поверхности клетки. Рецепторы представляют собой гликопротеидные молекулы, состоящие из полипептидных цепей, соединенных дисульфидными связями.

Рецепторы Т-лимфоцитов представляют собой две полипептидные цепи, состоящие из вариабельных и константных доменов, участки которых проходят через поверхностную мембрану лимфоцита и погружены в цитоплазму. С TCR также ассоциированы корецепторыCD-4 (у Т-хелперов, нужен для распознаванияHLA-2) и CD-8 (у ЦТЛ, нужен для распознаванияHLA-1). 2 варианта состоят из субъединиц αβ 95% и γΔ в селезенке,ЛУ и др. — гетерополимеры. Соединены м/ду собой дисульф связями с комплексом CD3, кот состоит из полипептидов гамма, дельта, эпсилон, сигма = инвариантные цепи TCR (их АК последовательность одинакова у всех).ВCR– имеет доп компоненты = 4 цепи (2Ig α и 2Ig β). Они объединены сВCR для усиления поступающего от АГ в ЦП. TCR и ВCRсинтезируются во время лимфопоэза, т.е. в отсутствие антигена. Каждый лимфоцит экспрессирует только один вариант антигенсвязывающего рецептора, т.о. этот лимфоцит предназначен только для одного конкретного антигена.

Антигены главного комплекса гистосовместимости – МНСу человека они называются –HLA(их 2 типа). способны вызывать сильную реакцию отторжения при пересадке тканей в пределах одного вида. В представлении антигена лимфоцитам участвуют оба класса этих молекул – HLA-1 иHLA-2

ДИФФЕРЕНЦИРОВКА Т-ЛИМФОЦИТОВ

В тимусе обеспечены оптимальные условия для развития всех субпопуля­ций Т-лимфоцитов из костномозговых предшественников до зрелых форм с полноценными ТСК. Ключевая роль в микроокружении Т-лимфоцитов

Читайте также:  Преследует запах гари в носу причины, симптомы и лечение

в тимусе отводится эпителиальным клеткам. Именно они и обеспечи­вают необходимые условия для дифференцировки Т-лимфоцитов (раз­дел 2.2.1.1.) Существующие в организме очаги внетимического развития Т-клеток (например, в кишечнике) не обеспечивают подобного эффекта в полной мере. Следует учитывать, что основная Т-образующая функция тимуса осуществляется внутриутробно и в первые годы постнатального раз­вития.

Определены основные этапы развития Т-лимфоцитов в тимусе (Т-клеточный иммунопоэз) в соответствии с генетически обусловленной программой и в отсутствие антигенной стимуляции:

• формирование клоноспецифичных антигенраспознающих рецепторов, способных распознавать антигенные пептиды в комплексе с аутологич­ными молекулами НЬА;

• выбраковка Т-клеток, специфичных к аутоантигенам;

• экспрессия корецепторных молекул СЕ)4 или С08 с формированием субпопуляций Т-хелперов и ЦТЛ, а также естественных (природных) регуляторных Т-клеток (Тге§).

Дифференцировка в тимусе сопровождается сменой поверхностных маркеров Т-лимфоцитов. На рис. 3-12 представлена схема основных этапов дифференцировки Т-клеток. Она включает следующие стадии:

• миграцию предшественников Т-клеток из костного мозга;

• перегруппировку генов ТСК и формирование полноценного рецеп­тора;

• положительную и отрицательную селекцию Т-клеток;

• формирование зрелых субпопуляций С04+ и СБ8+ Т-лимфоцитов;

• эмиграцию зрелых Т-клеток из тимуса.

Ранние лимфоидные предшественники (СБ34, СБ38, СБ45КА, СЮ117, СБ7, СЭ44), образующиеся в печени плода и позже в костном мозге, посту­пают в паренхиму тимуса путем диапедеза через посткапиллярные венулы с высоким эндотелием, расположенные в кортико-медуллярном соединении, и перемещаются в наружные слои коры, а потом вновь мигрируют в зону кортикомедуллярного соединения. При миграции клеток происходит их дифференцировка.

Основные маркеры дифференцировки Т-лимфоцитов в тимусе — харак­терные корецепторные молекулы: СЮ4 для Т-хелперов и СБ8 для ЦТЛ, а также рецепторный комплекс ТСК-СОЗ. Выделяют три наиболее общие стадии развития Т-лимфоцитов: двойные негативные (ДН), двойные позитивные (ДП) и одинарные позитивные клетки (ОП) (рис. 3-10).

ТСВ-СОЗ

Общий лимфоидный предшественник

С025н

В-кл
N01011
Наружный слой коры
Субкапсу- гЖЩ лярная зона

В развитии двойных негативных (ДН) лимфоцитов выделяют 4 стадии, отличающиеся по экспрессии СЭ44 (рецептора, ответственного за мигра­цию клеток в тимус) и молекулы СЭ25 (а-цепи ИЛ-2Р) (табл. 3-3, см. рис. 3-10).

На стадии ДН1 происходит активная пролиферация клеток под действи­ем фактора стволовых клеток.

Коммитированность развития в направлении Т-клеток определяет фак­тор транскрипции Ко(сЬ1 (см. рис. 3-10). При блокаде N01x111 нарушается дифференцировка Т-клеток и могут появляться очаги эктопического созре­вания В-лимфоцитов. Дисрегуляция Ио1:сЬ связана с наследственными генетическими дефектами и раком. В частности, мутации Ко1;сЫ найде­ны в большинстве Т-клеток при остром лимфобластном лейкозе у детей. Лиганды рецептора ИоСсМ (СЮ339, ТАС-1) имеются на стромальных клет­ках костного мозга и эпителиальных клетках тимуса.

Как было сказано ранее, предшественники содержат гены ТСК в непере­строенной зародышевой конфигурации (зародышевые гены). При переходе тимоцитов со стадии ДН2 на стадию ДНЗ запускается перестройка генов ТСК тимоцитов. Первым перестраивается сегмент Ур-цепи. Затем синтези­руемая р-цепь связывается с инвариантной пре-а-цепью и молекулой СБЗ, образуя пре-ТСК (рис. 3-11). Под действием ИЛ-7 запускается пролифера­ция этих клеток, происходит так назваемая р-селекция.

На стадии ДНЗ клетка делает выбор между ар- и у8-путями дифферен­цировки. В эмбриональном тимусе развиваются преимущественно у8Т- лимфоциты, которые быстро эмигрируют в периферические лимфоидные органы. В тимусе взрослого организма у8Т-клетки составляют около 1%, а арТ-клетки (99%) продолжают дальнейшую дифференцировку.

На стадии ДН4 происходит одновременная экспрессия корецепторных молекул СБ4 и СЭ8 на поверхности клетки. Это обеспечивает переход

Пре а-цепь
Р-цепь

Рис. 3-11. Структура пре-Т-клеточного рецептора.

Экспрессия ТСВ в комплексе с СЭЗ. Экспрессия корецепторных молекул СЭ4, СЭ8.

РЕЦЕПТОРНЫЕ И МЕДИАТОРНЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ В ИММУННОЙ СИСТЕМЕ

тимоцитов на стадию двойных позитивных (ДП) клеток. На этой стадии происходит перестройка У-гена ос-цепи и сборка ТСК, который затем экс­прессируется на мембране в комплексе с молекулой СВЗ и ^-цепями.

Двойные позитивные клетки имеют фенотип СБ4Ь С08

СБ44- СБ25″ СОЗ+артСК+. На этой стадии происходит положительная селекция тимо­цитов во внутренней зоне коркового слоя тимуса с участием эпителиальных клеток, экспрессирующих молекулы НЬА класса I или II, но не экспресси­рующие костимулирующие молекулы. Выживают и продолжают диффе­ренцировку Т-лимфоциты с антигенраспознающими рецепторами средней аффинности по отношению к аутологичным молекулам НЬА. Экспрессия ТСК очень высокой или очень низкой аффинности к собственным НЬА- молекулам приводит к гибели Т-клеток путем апоптоза. Таких клеток довольно много, и поэтому в тимусе один из самых высоких показателей апоптоза в организме: погибает более 95% тимоцитов. Апоптотические клетки не приносят вреда структурам тимуса, так как эффективно фаго­цитируются местными макрофагами. В процессе положительной селек­ции для дальнейшего развития отбираются Т-лимфоциты, способные взаимодействовать со средней степенью аффинности с аутологичными НЬА-молекулами. Клетки, успешно прошедшие положительную селекцию, имеют следующий фенотип: ТСК-СЮЗ СВ69+ (молекула активации), СБ5% С1)27′ и СБ28+ (костимулирующая молекула).

Читайте также:  Бетоптик – инструкция по применению глазных капель, отзывы, цена, аналоги

На этой стадии около 90% ДП-лимфоцитов погибают.

ДП клетки, прошедшие положительную селекцию, мигрируют в кортико­медуллярную и медуллярную зону, где подвергаются отрицательной селекции, суть которой заключается в элиминации аутоагрессивных кло­нов Т-лимфоцитов. Взаимодействие тимоцитов с интердигитальными ДК, макрофагами, медуллярными эпителиальными клетками, экспрессирую­щими НЬА-молекулы со встроенным аутологичным антигеном, вызывает элиминацию аутоагрессивных Т-лимфоцитов. Доказано, что в тимусе экс­прессируется большинство аутоантигенов (но не все). Клетки, не прошед­шие отрицательную селекцию, подвергаются апоптозу и фагоцитируются макрофагами. В результате отрицательной селекции погибает половина клеток, прошедших положительную селекцию. Однако некоторые клоны Т-лимфоцитов избегают отрицательной селекции и мигрируют в перифе­рические лимфоидные органы. Состояние анергии, участие регуляторных клеток и других механизмов препятствуют развитию аутоагрессии.

В медуллярной зоне тимуса параллельно с селекцией тимоцитов проис­ходит формирование одинарных позитивных клеток (ОП): СБ4+ или СБ8

В результате взаимодействия с ДК в медуллярной зоне тимуса двой­ные позитивные клетки дифференцируются в СБЗ+ СБ4+ осртСК+ или СБ8+ арТСК+ Т-лимфоциты. Т-клетки, имеющие сродство к молекулам НЬА класса I, экспрессируют СЭ8-корецептор и подвергаются дифференци-

ровке в ЦТЛ, иногда обозначаемые как предшественники ЦТЛ, поскольку эти Т-лимфоциты приобретают свойства эффекторных клеток на пери­ферии после контакта с антигеном и клетками-помощниками. Подобные изменения претерпевают также клетки, имеющие сродство к НЬА класса

II и экспрессирующие корецептор СБ4. В последние годы показано, что экспрессия в клетках дифференцировочных факторов САТА-3 и ТЬ-КОК определяет дифференцировку по пути ТЬ (СБ4), а экспрессия Тох и Кипх-3- по пути СВ8. После внутритимической дифференцировки СБ4+ Т-клеток на периферии формируется субпопуляция наивных ТЬО-клеток с более разнообразными потенциальными возможностями дальнейшего развития, чем у СЕ)8+Т-клеток. После эмиграции из тимуса и взаимодействия с АПК наивные ТЬО-клетки, в зависимости от индуцирующих факторов (антиген, природа АПК, цитокины), формируют пулы таких эффекторных клеток, как ТЫ-, ТЬ2-, ТЪ17-лимфоциты, индуцированные Т-регуляторные клетки (ТЬЗ, Тг1) и др. (рис. 3-28). Развитие природных регуляторных Т-клеток в тимусе имеет свои особенности и рассматривается в главе 5.

Таким образом, на разных этапах внутритимического развития тимоци- ты проходят жесткий контроль на соответствие оптимальным требованиям иммунокомпетентных клеток. Клеточные элементы коркового и медулляр­ного слоев тимуса (эпителий стромы, ДК и др.), молекулярные структуры (в первую очередь НЬА классов I и И), а также растворимые медиаторы (тимические гормоны, цитокины и др.) регулируют процессы селекции тимоцитов. Полноценная структура, аффинитет, способность реагировать с аутоантигенами и чужеродными антигенами определяют эффективность селекции тимоцитов.

Дифференцированные Т-лимфоциты экспрессируют молекулы адге­зии: Ь-селектин (СБ62Ь) хемокиновый рецептор ССК7 и рецептор для сфингозин-1-фосфата, определяющие эмиграцию клеток на периферию, где происходит антиген-зависимый этап дифференцировки (иммуногенез).

В тимусе происходит формирование так называемых неклассических субпопуляций Т-лимфоцитов ЫКТ, убТ (рис. 3.10). Свойства этих клеток описаны в разделе 4.5.3.

Значение молекул НЬА для развития Т-лимфоцитов можно продемон­стрировать на примере иммунодефицитного синдрома «голых» лимфо­цитов, когда нарушена экспрессия молекул НЬА на поверхности клеток организма. У больных нарушена дифференцировка СБ8+ Т-клеток при отсутствии молекул НЬА класса I или СБ4+ Т-клеток при отсутствии НЬА класса II (см. гл. 10).

В табл. 3-4 представлены некоторые молекулы, определяющие развитие лимфоцитов. Мутации генов этих молекул и нарушение экспрессии соот­ветствующих белков приводят к развитию различных форм иммунодефи­цитов (см. гл. 10).

Перестройка генов ТСП

Поверхностные маркеры с-КК С025

Гемопоэтическая 10044! стволовая клетка.’ Лимфоидная |

Ссылка на основную публикацию
ЭКО в естественном цикле цена, показания; ЭКО в естественном цикле без стимуляции клиника «За рожде
10 мифов об ЭКО, которые давно пора развеять Миф 1. ЭКО только для тех, «кому за. » Широко распространено мнение,...
Ь из Вашего сада() — Питомник, саженцы фруктов, цветов, ягод, орехов, посадочный материал
Рецепты здоровья: душица для желудка и кишечника Душица обыкновенная, как и другие пряные травы, способствует улучшению пищеварения, повышает аппетит, и...
Эвиталия – инструкция, противопоказания, побочные действия и аналоги
Закваска Эвиталия Состав Закваска Эвиталия представляет собой лиофильно высушенные, но сохранившие способность размножаться в пищеварительном тракте, специальные штаммы молочнокислых и...
ЭКО с гарантией в СПб — цена в Эмблилайф
ЭКО Экстракорпоральное оплодотворение ЭКО (экстракорпоральное оплодотворение) — это эффективный современный способ зачатия ребенка. В клинике NGC созданы все условия для...
Adblock detector