Транспорт и распределение лекарств

Транспорт и распределение лекарств

Распределение

Объем распределения

Этот второй важнейший фармакокинетический параметр характеризует распределение препарата в организме. Объем распределения (Vр) равен отношению общего содержания вещества в организме (ОСО) к его концентрации (С) в плазме крови или цельной крови. Объем распределения часто не соответствует никакому реальному объему. Этот объем, необходимый для равномерного распределения вещества в концентрации, равной концентрации этого вещества в плазме крови или цельной крови.

Vр= ОСО / С . (1.7)

Объем распределения отражает долю вещества, содержащегося во внесосудистом пространстве. У человека массой тела 70 кг объем плазмы крови составляет 3 л , ОЦК — около 5,5 л , межклеточной жидкости — 12 л , общее содержание воды в организме — примерно 42 л . Однако объем распределения многих лекарственных веществ гораздо больше этих величин. Например, если у человека массой тела 70 кг в организме содержится 500 мкг дигоксина, его концентрация в плазме крови составляет 0,75 нг/мл. Разделив общее содержание дигоксина в организме на его концентрацию в плазме крови, получим, что объем распределения дигоксина равен 650 л . Это более чем в 10 раз превышает общее содержание воды в организме. Дело в том, что дигоксин распределяется преимущественно в миокарде, скелетных мышцах и жировой ткани, так что его содержание в плазме крови невелико. Объем распределения лекарственных средств, активно связывающихся с белками плазмы крови (но не с компонентами тканей), примерно соответствуют объему плазмы крови. Вместе с тем некоторые лекарственные средства содержатся в плазме крови преимущественно в связанной с альбумином форме, но имеют большой объем распределения за счет депонирования в других тканях.

Период полувыведения

Период полувыведения (Т ½ ) — это время, за которое концентрация вещества в сыворотке крови (или его общее содержание в организме) снижается вдвое. В рамках однокамерной модели определить Т ½ очень просто. Полученное значение используют затем для расчета дозы. Однако для многих лекарственных средств приходится использовать многокамерную модель, поскольку динамика их концентрации в сыворотке крови описывается несколькими экспоненциальными функциями. В таких случаях рассчитывают несколько значений Т ½ .

В настоящее время общепризнано, что Т ½ зависит от клиренса и объема распределения вещества. В стационарном состоянии зависимость между Т ½ , клиренсом и объемом распределения вещества приблизительно описывается следующим уравнением:

Т½ ≈ 0,693 × Vр / Cl. (1.8)

Клиренс характеризует способность организма элиминировать вещество, поэтому при снижении этого показателя вследствие какого-либо заболевания Т ½ увеличивается. Но это справедливо лишь в том случае, если не меняется объем распределения вещества. Например, с возрастом Т ½ диазепама увеличивается, но не за счет снижения клиренса, а вследствие увеличения объема распределения (Klotzet et al., 1975). На клиренс и объем распределения влияет степень связывания вещества с белками плазмы крови и тканей, так что прогнозировать изменение Т ½ при том или ином патологическом состоянии не всегда возможно.

По Т ½ не всегда можно судить об изменении элиминации препарата, зато этот показатель позволяет рассчитать время достижения стационарного состояния (в начале лечения, а также при изменении дозы или частоты введения). Концентрация лекарственного вещества в сыворотке крови, составляющая примерно 94% средней стационарной, достигается за время, равное 4 × Т ½ . Кроме того, с помощью Т ½ можно оценить время, необходимое для полной элиминации вещества из организма, и рассчитать интервал между введениями.

А.П. Викторов «Клиническая фармакология»

Распространение (фармакология) — Distribution (pharmacology)

Распространение в фармакологии — это раздел фармакокинетики, который описывает обратимый перенос лекарства из одного места в другое в организме.

Как только лекарство попадает в системный кровоток путем абсорбции или прямого введения, оно должно распределяться по интерстициальной и внутриклеточной жидкости. Каждый орган или ткань могут получать разные дозы лекарственного средства, и лекарство может оставаться в разных органах или тканях в течение разного времени. Распределение лекарственного средства между тканями зависит от проницаемости сосудов , регионального кровотока, сердечного выброса и скорости перфузии ткани, а также от способности лекарственного средства связывать белки ткани и плазмы и его растворимости в липидах. Разделение pH также играет важную роль. Препарат легко распределяется в органах с высокой перфузией, таких как печень, сердце и почки. В небольших количествах он распространяется через ткани с меньшей перфузией, такие как мышцы, жир и периферические органы. Лекарство можно перемещать из плазмы в ткань до тех пор, пока не установится равновесие (для несвязанного лекарства, присутствующего в плазме).

При обсуждении распределения лекарственного средства необходимо учитывать концепцию компартментализации организма. Эта концепция используется в фармакокинетическом моделировании.

Читайте также:  Пищевая сода для потенции методы применения и противопоказания

Содержание

  • 1 Факторы, влияющие на распространение
    • 1.1 Физический объем организма
    • 1.2 Скорость удаления
    • 1.3 Связывание с белками плазмы
  • 2 Распространение
  • 3 См. Также
  • 4 ссылки
  • 5 Внешние ссылки

Факторы, влияющие на распространение

Существует множество факторов, влияющих на распределение лекарства в организме, но Паскуццо считает, что наиболее важными из них являются следующие: физический объем организма, скорость удаления и степень связывания лекарства с белками плазмы и / или тканями.

Физический объем организма

Эта концепция связана с мульти-компартментализацией. Любые лекарства в организме будут действовать как растворенные вещества, а ткани организма — как растворители . Различная специфичность различных тканей приводит к различным концентрациям препарата в каждой группе. Таким образом, химические характеристики лекарства будут определять его распределение в организме. Например, жирорастворимое лекарство будет иметь тенденцию накапливаться в жирах тела, а водорастворимые лекарства будут иметь тенденцию накапливаться во внеклеточных жидкостях. Объем распределения (V D ) лекарственного средства является свойством , которое количественно степень его распространения. Его можно определить как теоретический объем, который лекарство должно было бы занять (если бы оно было равномерно распределено), чтобы обеспечить такую ​​же концентрацию, как в настоящее время в плазме крови. Его можно определить по следующей формуле: Где: — общее количество лекарства в организме; — концентрация лекарства в плазме. V d знак равно А б C п < displaystyle Vd = < frac > ,> А б < displaystyle Ab> C п < displaystyle Cp>

Поскольку значение для эквивалентно дозе введенного лекарственного средства, формула показывает нам, что существует обратно пропорциональная зависимость между и . То есть, чем больше , тем ниже будет и наоборот. Отсюда следует, что факторы, которые увеличиваются, будут уменьшаться . Это указывает на важность знаний о концентрации препарата в плазме и факторах, которые ее изменяют. А б < displaystyle Ab> V d < displaystyle Vd> C п < displaystyle Cp> C п < displaystyle Cp> V d < displaystyle Vd> C п < displaystyle Cp> V d < displaystyle Vd>

Если эту формулу применить к понятиям, относящимся к биодоступности, мы можем рассчитать количество лекарства, которое нужно ввести, чтобы получить требуемую концентрацию лекарства в организме ( ударная доза ):

D c знак равно V d . C п D а . B < displaystyle Dc = < frac >>

Эта концепция представляет клинический интерес, поскольку иногда необходимо достичь определенной концентрации лекарственного средства, которая, как известно, является оптимальной для того, чтобы оно оказало необходимое воздействие на организм (как это происходит, если пациент должен пройти сканирование).

Скорость удаления

Скорость удаления лекарства будет определяться долей лекарства, которое выводится из кровотока каждым органом после того, как лекарство было доставлено в орган циркулирующей кровью. Эта новая концепция основана на более ранних идеях и зависит от ряда различных факторов:

  • Характеристики препарата, включая его pKa.
  • Перераспределение в тканях организма: некоторые лекарства быстро распределяются в некоторых тканях, пока не достигнут равновесия с концентрацией в плазме. Однако другие ткани с более медленной скоростью распределения будут продолжать абсорбировать лекарство из плазмы в течение более длительного периода. Это будет означать, что концентрация лекарственного средства в первой ткани будет больше, чем концентрация в плазме, и лекарство переместится из ткани обратно в плазму. Это явление будет продолжаться до тех пор, пока лекарство не достигнет равновесия во всем организме. Таким образом, наиболее чувствительная ткань будет испытывать две разные концентрации лекарственного средства: начальную более высокую концентрацию и более позднюю более низкую концентрацию в результате перераспределения тканей.
  • Разница концентраций между тканями.
  • Обменная поверхность.
  • Наличие естественных преград. Это препятствия на пути распространения лекарства, подобные тем, которые возникают при его абсорбции. Самые интересные:
    • Проницаемость капиллярного русла, которая варьируется в зависимости от ткани.
    • Гематоэнцефалический барьер: он расположен между плазмой крови в кровеносных сосудах головного мозга и внеклеточным пространством головного мозга. Наличие этого барьера затрудняет попадание лекарства в мозг.
    • Плацентарный барьер: предотвращает попадание высоких концентраций потенциально токсичного лекарства к плоду.

Связывание с белками плазмы

Некоторые препараты обладают способностью связываться с определенными типами белков, которые содержатся в плазме крови. Это важно, поскольку в ткани могут переноситься только те лекарства, которые присутствуют в плазме в свободной форме. Лекарства, которые связываются с белками плазмы, поэтому действуют как резервуар лекарства в организме, и это связывание снижает конечную концентрацию лекарства в тканях. Связывание между лекарственным средством и белком плазмы редко бывает специфическим и обычно лабильно и обратимо. Связывание обычно включает ионные связи , водородные связи , силы Ван-дер-Ваальса и, реже, ковалентные связи . Это означает, что связь между лекарством и белком может быть разорвана, и лекарство может быть заменено другим веществом (или другим лекарством), и что, независимо от этого, связывание с белком подвергается насыщению . Также существует равновесие между свободным лекарством в плазме крови и лекарством, связанным с белками, что означает, что пропорция лекарственного средства, связанного с белками плазмы, будет стабильной, независимо от его общей концентрации в плазме.

Читайте также:  Почему нельзя сочетать алкоголь и антибиотики - Экспресс газета

Исследования in vitro, проведенные в оптимальных условиях, показали, что равновесие между плазматической концентрацией лекарственного средства и его концентрацией в тканях существенно изменяется только при скорости связывания с белками плазмы более 90%. Выше этих уровней лекарство «секвестрируется», что снижает его присутствие в тканях до 50%. Это важно при рассмотрении фармакологических взаимодействий: концентрация в тканях лекарства со скоростью связывания с белками плазмы менее 90% не будет значительно увеличиваться, если это лекарство будет вытеснено из соединения с белком другим веществом. С другой стороны, при скорости связывания более 95% небольшие изменения могут вызвать важные изменения в концентрации лекарственного средства в тканях. Это, в свою очередь, увеличивает риск токсического действия препарата на ткани.

Возможно, наиболее важными белками плазмы являются альбумины, поскольку они присутствуют в относительно высоких концентрациях и легко связываются с другими веществами. Другие важные белки включают гликопротеины , липопротеины и, в меньшей степени, глобулины .

Таким образом, легко увидеть, что клинические состояния, которые изменяют уровни белков плазмы (например, гипоальбуминемия , вызванная почечной дисфункцией), могут влиять на эффект и токсичность лекарственного средства, у которого скорость связывания с белками плазмы превышает 90%.

Перераспределение

Лекарства, хорошо растворимые в липидах, вводимые внутривенными или ингаляционными методами, первоначально распределяются по органам с высоким кровотоком. Позже менее сосудистые, но более объемные ткани (например, мышцы и жир) поглощают лекарство — концентрация в плазме падает, и лекарство выводится из этих участков. Если место действия препарата находилось в одном из органов с высокой перфузией, перераспределение приводит к прекращению действия препарата. Чем больше липидорастворимость препарата, тем быстрее будет его перераспределение. Например, анестезирующее действие тиопентона прекращается через несколько минут из-за перераспределения. Однако, когда одно и то же лекарство вводится повторно или непрерывно в течение длительных периодов, участки с низкой перфузией и высокой емкостью постепенно заполняются, и лекарство становится более продолжительным.

Распределение лекарственных препаратов по тканям

, PharmD, MAS, BCPS-ID, FIDSA, FCCP, FCSHP, Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of California San Diego

После того как лекарственное средство попадает в системный кровоток, оно распределяется в тканях организма. Распределение обычно происходит неравномерно из-за различий в интенсивности кровоснабжения, связывания с тканями (например, с различным содержанием жира), местного рН и проницаемости клеточных мембран.

Степень проникновения лекарственного средства в ткань зависит от скорости кровотока, массы ткани и характера распределения вещества между кровью и тканью. Равновесное распределение (когда скорости проникновения и выхода из ткани совпадают) достигается быстрее в областях с богатой васкуляризацией, если диффузия через клеточную мембрану не является скорость-лимитирующим фактором. После достижения равновесия концентрация лекарственного средства в ткани и внеклеточных жидкостях пропорциональна концентрации в плазме крови. Метаболизм и элиминация происходят одновременно с распределением, делая процесс динамичным и сложным.

После того, как лекарственное средство проникло в ткани, его распределение в интерстициальной жидкости определяется, в первую очередь, перфузией. Для мало перфузируемых тканей (например, мышечной, жировой) характерно очень медленное распределение, особенно если ткань обладает высоким сродством к лекарственному веществу.

Объем распределения

Кажущийся объем распределения – это гипотетический объем жидкости, в котором могло бы распределиться общее количество введенного лекарственного средства для создания концентрации, соответствующей таковой в плазме крови. Например, если вводится 1 000 мг лекарственного средства, а концентрация в плазме крови составляет 10 мг/л, то 1 000 мг распределяется в 100 л (доза/объем = концентрация; 1 000 мг/x л = 10 мг/л; отсюда: x = 1 000 мг/10мг/л = 100 л).

Объем распределения не имеет никакого отношения к объему тела или содержанию в нем жидкости, а, скорее, зависит от характера распределения лекарственного вещества в организме. В случае препаратов, интенсивно связывающихся с тканями, очень малая их доля остается в системе кровообращения. Следовательно, концентрация в плазме крови будет низкой, а объем распределения – высоким. Лекарственные средства, которые преимущественно остаются в кровотоке, обычно имеют низкий объем распределения.

Объем распределения служит эталоном для плазменной концентрации, ожидаемой для введенной дозы, но дает мало информации о конкретной схеме распределения. Каждый препарат по-своему распределяется в организме. Одни препараты распределяются в основном в жировой ткани, другие – остаются во внеклеточной жидкости, а некоторые в значительной степени связаны с конкретными тканями.

Читайте также:  Зуд в интимной зоне у женщин причины и как быстро снять зуд

Лекарственные препараты, являющиеся слабыми кислотами (например, варфарин, аспирин), зачастую хорошо связываются с белками плазмы и поэтому имеют невысокий кажущийся объем распределения. Многие основания (например, амфетамин, петидин), напротив, в большой степени захватываются тканями и, таким образом, имеют кажущийся объем распределения больше, чем объем всего организма.

Связывание

Степень распределения ЛС в ткани зависит от его относительного связывания с белками плазмы крови и тканями. В кровотоке лекарственные средства транспортируются частично как свободная (несвязанная) фракция, а частично – как связанная фракция (например, с белками плазмы крови или клетками крови). Из множества белков плазмы, которые могут взаимодействовать с препаратами, наиболее важными являются альбумин, альфа-1 кислый гликопротеин и липопротеины. ЛС-слабые кислоты обычно более интенсивно связываются с альбумином; основания, напротив, – с альфа-1-кислым гликопротеином и/или липопротеинами.

Только несвязанное лекарственное средство способно к пассивной диффузии в экстраваскулярные пространства или ткани, где происходит его фармакологическое действие. Поэтому концентрация несвязанного лекарственного средства в системном кровотоке обычно определяет концентрацию его в месте реализации эффекта и, таким образом, выраженность последнего.

При высоких концентрациях количество связанного лекарственного средства достигает верхнего предела, определяемого количеством доступных участков связывания. Их насыщение – основа эффекта вытеснения при взаимодействии лекарственных средств ( Взаимодействия лекарственного вещества с рецептором).

Лекарственные препараты способны связываться с различными веществами помимо белков. Связывание обычно происходит, когда лекарственное средство взаимодействует с макромолекулой в водной среде, но может также произойти, когда оно проникает в жировую ткань организма. Поскольку она слабо перфузируется, время достижения равновесного состояния обычно длительное, особенно если препарат является высоколипофильным.

Накопление лекарственных средств в тканях или компартментах организма может быть причиной пролонгирования их эффекта, т.к. ткани высвобождают накопленный препарат по мере того, как снижается концентрация его в плазме крови. Например, тиопентал обладает высокой липофильностью, быстро проникает в головной мозг после однократного внутривенного введения и характеризуется развитием выраженного и быстрого анестезирующего эффекта; затем его действие прекращается в течение нескольких минут по мере того, как он перераспределяется в медленно перфузируемую жировую ткань. Затем тиопентал медленно высвобождается из запасов жира, поддерживая субанестетическую концентрацию в плазме крови. При повторном введении концентрация может стать значительной, приводя к тому, что препарат в большом количестве накопится в жировой ткани. Таким образом, этот процесс сначала сокращает время действия лекарственного средства, а затем продлевает его.

Некоторые лекарственные средства накапливаются в клетках вследствие связывания с белками, фосфолипидами или нуклеиновыми кислотами. Например, концентрация хлорохина в лейкоцитах и гепатоцитах может быть в тысячу раз выше, чем в плазме крови. Лекарственное вещество в клетках находится в равновесии с его концентрацией в плазме крови и переходит туда по мере элиминации препарата из организма.

Гематоэнцефалический барьер

Лекарственные средства проникают в ЦНС по капиллярам мозга и через спинномозговую жидкость. Хотя головной мозг получает примерно 1/6 сердечного выброса, распределение препаратов в ткань головного мозга ограниченно, поскольку проницаемость головного мозга отличается от других тканей. Хотя некоторые жирорастворимые лекарственные средства (например, тиопентал) легко попадают в головной мозг, проникновение полярных соединений затруднено. Причиной этого является гематоэнцефалический барьер, который состоит из эндотелия капилляров головного мозга и астроцитарных отростков. Эндотелиальные клетки капилляров головного мозга, которые более тесно соединены друг с другом, чем клетки других капилляров, замедляют диффузию водорастворимых лекарственных средств. Астроцитарная оболочка состоит из слоя глиальных клеток соединительной ткани (астроцитов), примыкающего к базальной мембране эндотелия капилляров. С возрастом защитная функция гематоэнцефалического барьера становится менее эффективной, что приводит к повышению проникновения различных веществ в головной мозг.

Лекарственные вещества могут попадать в спинномозговую жидкость желудочков через хориоидальное сплетение, затем пассивно диффундируя в ткань головного мозга из ликвора. Кроме того, в хориоидальном сплетении органические кислоты (например, пенициллин) активно транспортируются из спинномозговой жидкости в кровь.

Скорость проникновения лекарственного средства в спинномозговую жидкость, как и в случае других тканей, определяется в основном мерой связывания с белками, степенью ионизации и коэффициентом распределения лекарственного средства в жирах и воде. Проникновение в головной мозг замедлено для препаратов, в значительной степени связанных с белками, и практически отсутствует для ионизированных форм слабых кислот и оснований. Поскольку ЦНС хорошо кровоснабжается, скорость распределения лекарственного средства определяется, прежде всего, проницаемостью клеточных мембран.

Ссылка на основную публикацию
Травма головы — Первая помощь при травмах и других чрезвычайных ситуациях — Первая помощь — Внутренн
Боевые повреждения головы, шеи, позвоночника, спинного мозга и их лечение. ПОВРЕЖДЕНИЯ ГОЛОВЫ. Частота по опыту Великой Отечественной войны 5,2%. Из...
ТОП-7 лучших растворов для линз рейтинг 2020 года
Как выбрать раствор для линз Зачем нужен раствор для линз? Какие растворы представлены сегодня в оптиках? Как выбрать подходящий Вам...
ТОП-7 Ранозаживляющие мази для открытых ран с быстрым эффектом для ног, лица и т
Мази для заживления ран — список самых эффективных Человек на протяжении своей жизнедеятельности периодически травмирует верхние слои эпидермиса. Особенно часто...
Травматические Поражения Слизистой Оболочки Полости Рта; OHI-S
11.2.1. Механическая травма 11.2.1. Механическая травма Эта травма может быть острой, когда происходит поражение слизистой оболочки кратковременным, но значительным по...
Adblock detector